Dans l'Antiquité, cette région était essentiellement patégée entre deux grands peuples gaulois : les Lingons au nord (avec Langres comme capitale), les Eduens au sud (avec Autun comme capitale). Entre les deux, les Mandubiens (d'Alésia) ont d'abord été sous la suzeraienté des Lingons, avant de passer, sans doute à l'époque de Vespasien, sous le contrôle des Eduens.

L'originalité de cette région tient à la fois à son rôle de contact entre les peuples de la Gaule du Sud et ceux de la Gaule du Nord, depuis au moins la Protohistoire (dont le symbole mondialement connu est le site de Vix), mais elle est due aussi à la richesse de son sous-sol minier (qui a donné naissance à une métallurgie de qualité tant dans les agglomérations que dans les campagnes).